Interview du Pr Girard

A. Objet

Cent pour Sang la Vie a eu la chance de réaliser jeudi 17 septembre une interview du Pr Jean-Philippe GIRARD à propos de la publication dans la prestigieuse Revue BLOOD de ses récents travaux sur les vaisseaux HEV (pour veinule à endothélium haut), des vaisseaux sanguins spécialisés dans le recrutement des Lymphocytes et permettant leur entrée dans les ganglions lymphatiques. Cette interview porte sur l’implication et le rôle de ces vaisseaux HEV dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), la plus fréquente des leucémies chez l’adulte (de l’ordre de 9000 cas/an en France).
Jean-Philippe GIRARD est Chercheur Fondamental, Père de famille et longtemps engagé auprès des familles de patients dans l’Association Française du Syndrome d’Evans (maladies auto-immune des globules rouges et plaquettes sanguines).
Nous publions ici son interview avec son aimable autorisation et le remercions très chaleureusement.

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2015-10-17_InterviewPrJean-PhilippeGIRARD

J-Ph GIRARD

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Fanny LAFOURESSE

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Loic YSEBAERT

B. Introduction

Le Pr J-P GIRARD est directeur de Recherche à l’INSERM. Ingénieur de formation à l’INSA de Toulouse III et titulaire d’un doctorat, il dirige l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale du CNRS à Toulouse (IPBS, CNRS-Université de Toulouse) qui compte 300 expertes et experts. Le CNRS est, par nature impliqué dans des recherches davantage fondamentales que celles menées par l’INSERM. Le Pr JP GIRARD dirige donc l’Institut (qui comporte 16 équipes de recherche) ainsi que sa propre équipe spécialisée dans les vaisseaux sanguins HEV qui comptabilise plus de 20 années d’expérience dans le domaine et constitue un pôle d’excellence international reconnu. « Nous constituons un pôle d’excellence dans ce domaine au niveau national et international dans ce que l’on appelle les ganglions lymphatiques qui sont capables de capter les lymphocytes. Le corps Humain possède des centaines de ganglions de ce type capables de capturer les Lymphocytes » rappelle le Pr GIRARD.

C. Vaisseaux HEV et Blastes de la LLC

Ces vaisseaux HEV constituent la porte d’entrée pour les lymphocytes dans les ganglions qui forment un réseau de « ganglions – réservoirs » pour les Lymphocytes en cas d’infection. Chaque Lymphocyte est spécifique d’une bactérie, d’un virus et il peut donc circuler et réagir en 24H00 dans le corps pour défendre l’organisme. Or les cellules leucémiques Lymphocytes immatures (blastes) utilisent ce même mécanisme dans le cas des leucémies et des lymphomes. Mon équipe possédait l’expertise requise au niveau de la microscopie in vivo des vaisseaux HEV et travaillait habituellement sur des cellules de souris. Il existe en effet très peu de laboratoires au monde en mesure de voir finement ce qui se passe au niveau des ganglions. Nous avons été totalement complémentaires avec nos collègues Cliniciens de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse.

D. Découvertes en série

A l’occasion d’un programme sur les LLC nous avons entrepris avec nos collègues cliniciens d’aller voir s’il n’existait pas des mécanismes moléculaires similaires à ceux identifiés chez les souris, chez les Humains.

  • La première découverte a été que les cellules leucémiques Humaines de la LLC injectées dans des souris se comportaient à l’identique et reconnaissaient les vaisseaux HEV : à leur contact, elles freinent, roulent sur elles-mêmes et s’arrêtent. Ce roulement leur permet de recevoir des signaux chimiques émis par les vaisseaux HEV. Tout le mécanisme est préservé de la souris à l’Homme.
  • On a alors travaillé sur une cohorte de prélèvements de malades et on s’est aperçu en utilisant la technique de microscopie à fluorescence que les cellules leucémiques de la LLC pénètrent dans les vaisseaux HEV en 2 à 3 secondes. On a pu observer à la « trace » les Lymphocytes tumoraux. Leur vitesse dans le sang circulant était initialement de 100 μm/s puis à l’approche du vaisseau HEV le Lymphocyte ralentit puis s’arrête et se met à ramper (mécanisme de « crawling ») et roule à la surface du vaisseau et cherche le meilleur passage pour se faufiler entre les cellules qui tapissent le vaisseau sanguin HEV. Sa vitesse est alors de 6μm/min.
  • Autre Observation : Cliniquement sur un plan symptomatologique dans la LLC on sait que la présence de gros ganglions est généralement associée à un pronostic plus péjoratif que dans le cas de petits ganglions et nous avons observé un comportement différent des lymphocytes : dans le cas des maladies à gros ganglions on a constaté que les Lymphocytes pénètrent facilement ces vaisseaux HEV et dans les maladies à petits ganglions l’entrée des Lymphocytes était beaucoup plus difficile. On s’est donc interrogé afin de tenter de comprendre pourquoi ? On s’est alors aperçu qu’Il existe à la surface des Lymphocytes Leucémiques un antigène spécifique (la sélectine L) dont la concentration est au moins deux fois plus élevée que sur les Lymphocytes sains. Or on dispose d’anticorps pour bloquer cette molécule (selon le mécanisme anticorps-antigène). On a fait des tests sur 6 patients et on s’est aperçu que les Lymphocytes leucémiques pour les patients auxquels on avait administré ces anticorps bloquants ne s’accrochaient plus aux vaisseaux HEV. Si l’accrochage ne se fait pas ces cellules ne rentrent pas dans les ganglions lymphatiques.

Les cellules Leucémiques ou de Lymphomes qui sont dans les ganglions sont peu sensibles à la chimiothérapie ce qui occasionne des rechutes. On a donc maintenant les moyens avec cet anticorps d’empêcher les Lymphocytes du sang circulant de pénétrer dans les ganglions.

On a aussi compris que lorsqu’ils ont pénétré dans les ganglions, les Lymphocytes n’en ressortent pas. Deux approches pré-thérapeutiques se sont alors dessinées : empêcher l’entrée des Blastes dans les ganglions et en favoriser la sortie. Le Lymphocyte Leucémique est boosté pour rentrer dans les ganglions par son taux de L-Sélectine or on peut le bloquer. L’Idelalisib 100 et 150 mg ( Gilead Sciences ), quant à lui, favorise la sortie des Lymphocytes stockés dans les ganglions.

C’est un bon exemple de la manière dont l’expertise fondamentale peut être mise au service de la clinique.

Ce projet réalisé dans le cadre du Laboratoire d’Excellence Toulouse Cancer (TOUCAN) a été un peu compliqué à mettre en œuvre. En effet, on ne sait jamais à l’avance quand on pourra effectuer les prélèvements car c’est selon la disponibilité et l’état du patient.

La préparation (le mode opératoire) de l’expérience de microscopie est aussi très lourde (environ 10H00 de réalisation) : il faut être prêt et attendre le coup de fil de l’équipe clinique nous indiquant que le patient peut être prélevé.

C’est la 1ère étude réalisée par mon équipe sur les leucémies. Auparavant, nous avons étudié les cancers du sein et les mélanomes. Dans le cas des tumeurs solides, on s’est aperçu que tous les vaisseaux dans une tumeur ne sont pas néfastes : des vaisseaux HEV sont présents dans certains cas et ils luttent contre la tumeur en permettant l’afflux des lymphocytes tueurs. Donc on peut dire que dans le cas d’une tumeur solide, les vaisseaux HEV jouent un rôle anticancéreux alors que dans le cas des lymphomes et des leucémies c’est le contraire.

On est guidé par nos découvertes. On ne sait pas à l’avance vers quoi on va. En vingt ans de travail sur les vaisseaux sanguins, je ne savais pas qu’un jour cette expertise contribuerait à faire avancer la lutte contre la LLC et les Lymphomes.